Ort der Handlung: Ägypten im 4. Jahrhundert vor Christus

Erster Akt
Beim kargen Mahl erwarten die Zönobiten mit ihrem Ältesten Palémon die Rückkehr Athanaëls aus seiner Heimatstadt Alexandria. Voll Abscheu berichtet dieser nach seiner Ankunft über Ausschweifungen in der Stadt, die von der Kurtisane Thaïs ausgehen. Im Traum wird Athanaël von Thaïs heimgesucht. Kaum bekleidet tanzt sie vor einer grossen Zuschauermenge im Theater die Liebesabenteuer der Venus. Verzweifelt und voll Scham erwacht Athanaël. Er hält den Traum für ein göttliches Zeichen, Thaïs auf den rechten Weg zurückzuführen. Entgegen Palémons Mahnung, sich nicht auf weltliche Dinge einzulassen, hält Athanaël an seinem Vorhaben fest.

Von der Terrasse aus grüsst Athanaël Alexandria, die Stadt, die er liebt, aber ihrer Verderbtheit wegen hassen muss. Nicias hält Athanaëls Vorhaben für aussichtslos und warnt ihn vor der Rache der Venus. Er verspricht ihm, Thaïs vorzustellen, die am Abend kommen wird, um ihr Verhältnis mit Nicias zu beenden. Thaïs erscheint mit grossem Gefolge. Athanaëls wilder Blick erregt ihre Aufmerksamkeit und führt zur Konfrontation. Athanaël fordert, das Fleisch zu verachten und den Schmerz zu lieben, während Thaïs, als Priesterin der Venus, die körperliche Liebe als alleinige Macht behauptet. Athanaël ist angewidert von der Ausgelassenheit der Feiernden, nimmt aber Thaïs Herausforderung an und will sie in ihrem Palast aufsuchen. Als sie sich anschickt, den von ihm geträumten Tanz vorzuführen, flieht er.


Zweiter Akt
Thaïs beklagt die Gleichgültigkeit der Menschen und die Leere ihres Daseins. Sie fürchtet die Launen des Glücks wie die Vergänglichkeit ihrer Schönheit und bittet Venus um Beistand. Athanaël tritt ein und preist die Liebe Gottes. Thaïs, zunächst amüsiert, wird nachdenklich, als er vom ewigen Leben spricht: Mannhaft kämpft Athanaël gegen die Versuchung durch ihre Schönheit an und verflucht das Fleisch und den Tod; Thaïs, die den Tod fürchtet, verheisst er das ewige Leben, sofern sie sich Christus zuwendet. Aus der Ferne ist Nicias zu hören, der Thaïs begehrt. In Bedrängnis durch die widersprüchlichen Wünsche der beiden Männer verliert Thaïs ihre Willenskraft und verweigert sich zunächst beiden; Ihr krampfhaftes Gelächter löst sich in hilfloses Weinen.

Thaïs erklärt sich bereit, Athanaël, der die Nacht vor ihrem Haus verbracht hat, zu folgen. Bevor sie aufbrechen, verlangt er von ihr, alles zu vernichten, was an ihr bisheriges Leben erinnert. Nur eine kleine Erosstatue will Thaïs retten: Die Liebe sei eine seltene Tugend.

Nicht durch die Liebe habe sie gesündigt, sondern gegen sie. Als Athanaël erfährt, dass die Statuette ein Geschenk Nitias ist, zerschmettert er sie. Vor dem Haus versammelt Nicias die verbliebenen Gäste, um weiter zu feiern. Als Athanaël die Bekehrung von Thaïs verkündet, gerät die Menge in Wut und weigert sich, Thaïs preiszugeben. Erst als Nicias Gold in die Menge wirft und damit Thaïs gleichsam freikauft, gelingt Athanaës und Thaïs die Flucht. Thaïs’ Palast, von Athanaël in Brand gesteckt, geht in Flammen auf.


Dritter Akt
Von der Hitze und dem langen Weg erschöpft, bittet Thaïs um eine Ruhepause, die ihr Athanaël verweigert. Erst als ihre Füsse zu bluten beginnen, macht er halt. Er küsst ihre Füsse als Zeichen ihrer Heiligkeit, besorgt Früchte und badet zärtlich ihre Hände im Wasser. Vom nahen Kloster kommt die Äbtissin Albine mit einigen Nonnen und nimmt Thaïs in ihre Obhut. Während sich die Frauen entfernen, wird Athanaël bewusst, dass er Thaïs nicht wiedersehen wird.
Athanaël lebt abgesondert von seinen Brüder, ohne zu essen und zu trinken. Ruhelos kreisen seine Gedanken um Thaïs. Palémon erinnert ihn an seine Mahnung, sich nicht mit der Welt einzulassen, und verweist ihn auf den Beistand Gottes. Athanaël erinnert sich seiner ersten Begegnung mit Thaïs und vernimmt visionär, wie Engelsstimmen ihren Tod verkünden. Angesichts ihres drohenden Tods verwirft er das Universum, selbst den Himmel, um sie besitzen zu können: er liebt Thaïs. Verzweifelt stürzt er hinaus in die Nacht.

Gehetzt erreicht Athanaël das Kloster. Der sterbenden Thaïs gesteht er seine Liebe. Doch die Rollen sind nun vertauscht: Athanaël preist Thaïs’ sterbliche Schönheit und die menschliche Liebe als einzige Wahrheit; Thaïs kann ihn nur als den sehen, der ihr den Weg zum ewigen Leben wies. Als sie bereits entrückt ist, öffnet sich ihr in einer Vision der Himmel, die Heiligen kommen ihr entgegen, sie sieht Gott. Verzweifelt  bricht Athanaël neben der Toten zusammen.